Исследователи раскрыли точную молекулярную структуру В-клеточного рецептора IgM-типа.

Исследователи из Фрайбургского и Гарвардского университетов раскрыли трехмерную структуру рецептора антигена В-клеток, что дало новое представление о его составе.

В-клетки имеют на своей поверхности антигенные рецепторы, которые позволяют им идентифицировать проникающие патогены, такие как бактерии и вирусы. Когда рецептор В-клетки связывается с антигеном, то есть с чужеродной структурой, В-клетка активируется, что запускает выработку антител. Антитела имеют решающее значение для выживания человека, поскольку они защищают нас от тяжелых заболеваний, вызванных инфекциями, вызываемыми патогенами, такими как COVID-19 . Вакцины обеспечивают защиту, активируя антигенные рецепторы, вызывая иммунный ответ.

Международное сотрудничество исследователей из Кластера передового опыта Фрайбургского университета CIBSS и Гарвардской медицинской школы в США недавно выявило точную молекулярную структуру В-клеточного рецептора IgM-типа. Их результаты предполагают, что поверхностный рецептор В-клетки взаимодействует с другими рецепторами, таким образом контролируя передачу сигнала. Выводы были недавно опубликованы в престижном журнале Nature .

Связь сигнальных субъединиц с иммуноглобулином.

Рецептор В-клеточного антигена состоит из антитела, связанного с клеточной мембраной, а также из двух более мелких белков, известных как Ig-альфа и Ig-бета. Когда рецептор В-клеток обнаруживает патоген, эти более мелкие субъединицы передают сигналы внутрь клетки.

«Ранее было неизвестно, как именно эти сигнальные субъединицы связаны с иммуноглобулином», — говорит профессор доктор Михаэль Рет с биологического факультета Фрайбургского университета, который занимается исследованиями рецептора более 30 лет и первоначально открыл его сигнальные субъединицы. . Он является членом Кластера передового опыта CIBSS — Центра интегративных биологических сигнальных исследований и содиректором Кластера передового опыта BIOSS.

«Долгое время у нас не было технических возможностей для изучения точной структуры мембранных белков. Теперь криоэлектронная микроскопия позволила нам создать изображение рецептора В-клетки с высоким разрешением», — говорит Рет.

При криоэлектронной микроскопии исследуемый образец очень быстро охлаждают до минус 183 °С. Это уменьшает естественное движение молекул и предотвращает образование крошечных кристаллов льда, которые в противном случае разрушили бы структуру белка. Таким образом можно достичь разрешения, которое во много раз выше, чем при использовании других методов электронной микроскопии. В своем текущем исследовании исследователи достигли разрешения 3,3 ангстрема, что соответствует ширине всего в несколько атомов. Для этого они объединили сотни тысяч изображений всего рецептора с изображениями усеченной версии, в которой отсутствовали две гибкие области. Затем они использовали эти данные для расчета полной трехмерной структуры рецептора В-клеток на компьютере.

Симметричное мембраносвязанное антитело связывается только с одной стороны.

Поразительной особенностью трехмерной структуры является то, что симметричное связанное с мембраной антитело связывается с Ig альфа и Ig бета только с одной стороны, образуя таким образом асимметричный комплекс. Эта асимметрия напоминает асимметрию Т-клеточного рецептора, еще одного важного иммунного рецептора, структура которого была впервые выяснена в 2019 году. «Поразительно, что оба типа антигенных рецепторов образуют асимметричные комплексы», — объясняет Рет. «Это приводит нас к выводу, что выясненная структура является частью более крупного рецепторного комплекса и взаимодействует с другими молекулами на поверхности В-клеток».

Такие более крупные структуры, удерживаемые вместе менее мощными силами, пока не могут быть изучены с помощью таких методов, как криоэлектронная микроскопия. Однако недавно опубликованная молекулярная структура дает дополнительные доказательства в пользу такого взаимодействия с другими молекулами: она показывает, что снаружи В-клеточного рецептора содержатся консервативные аминокислоты . Аминокислоты называют консервативными, если они практически не изменяются в ходе эволюции и поэтому идентичны в антигенных рецепторах разных организмов. «Присутствие консервативных аминокислот, направленных наружу, предполагает, что рецептор IgM В-клеток имеет дополнительных партнеров по связыванию», — говорит Рет. «Другими словами, мы пока знаем только часть механизма — и теперь мы хотим идентифицировать другие строительные блоки и определить, как они влияют на сигнальный эффект рецептора».

Эти другие строительные блоки могут объяснить, как рецептор обычно находится в состоянии покоя и активируется только тогда, когда связывается с антигеном. «Это будет одной из следующих важных задач в изучении адаптивного иммунитета», — резюмирует Рет. «Лучшее понимание активации В-клеток также может помочь нам в дальнейшем улучшении разработки вакцин или понимании формирования лимфомы, при которой рецептор В-клеток активируется неконтролируемым образом».

Ссылка: «Структурные принципы сборки рецептора антигена В-клеток», авторы Ин Донг, Сюн Пи, Фрауке Бартельс-Бурган, Дениз Салтукоглу, Чжуой Лян, Цзянин Ян, Фредерик В. Альт, Майкл Рет и Хао Ву, 13 октября 2022 г., Nature .
DOI: 10.1038/s41586-022-05412-7

Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения (NIH) и Немецким исследовательским фондом (DFG).