Новое соединение устраняет воспаление кишечника — действует как основной переключатель сброса в кишечнике
Здоровый кишечник

Исследователи Института Солка разработали новое соединение, которое действует как главный переключатель сброса в кишечнике. В новом исследовании было обнаружено, что соединение, названное FexD, предотвращает и обращает вспять воспаление кишечника на мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника.

Новый терапевтический препарат может лечить воспалительные заболевания кишечника, воздействуя на молекулу, которая поддерживает порядок в кишечнике.

Ученые Института Солка разработали новый препарат, который действует как главный выключатель в кишечнике. Ранее было обнаружено, что соединение, названное FexD, сжигает жир, снижает уровень холестерина и предотвращает колоректальный рак у мышей. Теперь команда сообщает, что FexD также может предотвращать и обращать вспять воспаление кишечника на мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника. Исследование было опубликовано 12 декабря 2022 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .

«Разработанный Солком препарат FexD обеспечивает новый способ восстановления баланса в пищеварительной системе и лечения воспалительных заболеваний, с которыми в настоящее время очень трудно справиться», — говорит профессор Солка Рональд Эванс, старший автор исследования. Эванс также является директором лаборатории экспрессии генов Солка и заведующим кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes.

FexD может лечить воспаление кишечника

Исследователи Солка обнаружили, что соединение FexD может лечить воспаление кишечника у мышей. У мышей с симптомами, похожими на воспалительное заболевание кишечника, в клетках, выстилающих кишечник (слева), наблюдались изменения, которые исчезали при лечении (справа). Предоставлено: Институт Солка.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), которые включают как болезнь Крона, так и язвенный колит, по оценкам CDC, затрагивают примерно 1,3% взрослых американцев (около 3 миллионов человек). Это состояние, которое характеризуется хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта с избытком иммунных клеток и воспалительных сигнальных молекул, известных как цитокины, в кишечнике. Существующие методы лечения в основном работают либо путем подавления всей иммунной системы, либо путем воздействия на отдельные цитокины. Они эффективны только для некоторых пациентов и имеют большое количество значительных побочных эффектов.

Лаборатория Эванса изучала фарнезоидный X-рецептор (FXR) более двух десятилетий. FXR — это основной белок-регулятор, который улавливает желчные кислоты, поступающие в пищеварительную систему, чтобы помочь переваривать пищу и усваивать питательные вещества. Когда FXR обнаруживает изменение уровня желчных кислот в начале приема пищи, он подготавливает организм к притоку пищи, включая и выключая десятки клеточных программ, связанных с пищеварением, уровнем сахара в крови и жировым обменом.

Ученые Солка разработали соединение, которое устраняет воспаление кишечника

Слева направо: Рут Ю, Е Чжэн, Майкл Даунс, Рон Эванс, Ювенбинь Ли и Аннет Аткинс. Предоставлено: Институт Солка.

Эванс и его коллеги в 2015 году разработали таблетку под названием фексарамин, которая активирует FXR в кишечнике. Первоначально они показали, что таблетка может остановить увеличение веса и контролировать уровень сахара в крови у мышей. В 2019 году они показали, что обновленная версия фексарамина — фексдан — также предотвращает связанные с раком изменения стволовых клеток в кишечнике. Их работа показала, что FXR также играет роль в регуляции воспаления.

«Каждый раз, когда вы едите, вы вызываете небольшое воспаление в кишечнике, поскольку ваши кишечные клетки сталкиваются с новыми молекулами. FXR гарантирует, что воспаление остается под контролем во время нормального кормления», — говорит старший научный сотрудник Майкл Даунс, соавтор новой статьи.

Тинг Фу

Тинг Фу. Предоставлено: Институт Солка.

В новой работе группа Эванса обнаружила, что активацию FXR можно использовать для облегчения симптомов заболеваний, вызванных воспалением. Когда исследователи давали мышам с ВЗК ежедневную дозу перорального FexD до или после начала воспаления кишечника, препарат предотвращал или лечил воспаление. Активируя FXR, FexD уменьшал инфильтрацию класса сильно воспалительных иммунных клеток, называемых врожденными лимфоидными клетками. В свою очередь, уровни цитокинов, уже вовлеченных в ВЗК, снизились до уровней, обычно наблюдаемых у здоровых мышей.

«Когда мы активируем FXR, мы восстанавливаем соответствующие сигнальные пути в кишечнике, возвращая все на гомеостатический уровень», — говорит старший научный сотрудник Аннет Аткинс, соавтор исследования.

Цитокины не полностью блокируются FexD, потому что FXR действует скорее как кнопка сброса, чем как выключатель для иммунной системы. Это означает, что после приема дозы FexD иммунная система продолжает функционировать в обычном режиме. Соединение все еще должно быть оптимизировано для использования на людях и протестировано в клинических испытаниях, но исследователи говорят, что их результаты дают важную информацию о сложных связях между здоровьем кишечника и воспалением и могут в конечном итоге привести к терапии ВЗК.

«У людей с ВЗК наша стратегия потенциально может быть очень эффективной для предотвращения обострений и в качестве долгосрочного поддерживающего препарата», — говорит первый автор Тинг Фу, ранее постдокторант в Солке, а теперь доцент в Университете Висконсина. -Мэдисон.

Ссылка: «FXR опосредует внутренние реакции ILC на воспаление кишечника» Тинг Фу, Ювенбин Ли, Тэ Гю О, Фриц Каябьяб, Нанхай Хе, Цинь Тан, Салли Коултер, Морган Труитт, Пол Медина, Минсяо Хе, Рут Т. Ю, Аннет Аткинс, Е Чжэн, Кристофер Лиддл, Майкл Даунс и Рональд М. Эванс, 12 декабря 2022 г., Труды Национальной академии наук .
DOI: 10.1073/pnas.2213041119

Среди других авторов статьи Ювенбинь Ли, Тэ Гю О, Фриц Каябьяб, Наньхай Хэ, Цинь Тан, Морган Труитт, Пол Медина, Минсяо Хэ, Рут Т. Ю и Е Чжэн из Солка; и Салли Коултер и Кристофер Лиддл из Сиднейского университета.

Работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (DK057978, HL105278 и HL088093), Национальным институтом рака (CA014195), Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии (грант 1087297), Леона М. и Гарри Б. Благотворительный фонд Хелмсли (2017PG-MED001), премия исследователя SCRRF, стипендия медицинского фонда Hewitt, стипендия выпускников Солка, стипендия для посещения Фонда Крона и колита (CCFA), исследовательская стипендия IBD, противодействие исследованиям рака и рака UK-Lustgarten Foundation Грант на исследование рака поджелудочной железы Dream Team (SU2C-AACR-DT-20-16), Медицинский институт Говарда Хьюза, Фонд NOMIS и Национальный институт наук об окружающей среде (P42ES010337).

Гастроэнтерология
Дата публикации: 2022.12.15